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Einleitung


Metavectum befindet sich als eigenständiges Unternehmen auf dem Gelände des DESY (Deutsches Elektronen-Synchrotron), einer Großforschungseinrichtung der Bundesrepublik Deutschland und befasst sich mit medizinisch-molekularer Analytik im Humanbereich. Zum DESY bestehen vielfältige Kontakte und Kooperationen. Metavectum hat auf dem Gebiet der personalisierten diagnostischen Medizin zwei Testsysteme eigenständig zur Reife entwickelt und bietet diese an:

der Metavectum Präventions-Test und der Metavectum Tumor-Test.

Mit dem Metavectum Präventions-Test wird eine Schwächung, Fehlfunktion oder Erkrankung durch eine neuartige Array-Analyse des Gesamt-Stoffwechsels frühzeitig diagnostiziert und aus den Resultaten ein Therapievorschlag abgeleitet und unterbreitet. Abweichungen im Stoffwechsel, die zu Erkrankung führen können, werden zum frühesten Zeitpunkt erkannt, so dass geeignete Maßnahmen ergriffen werden können.

Mit dem Metavectum Tumor-Test wird die "Achillesferse" des Tumors auf genomischer und proteomischer Ebene im Chemosensitivitätstest diagnostiziert und aus den Resultaten ein Therapievorschlag abgeleitet und unterbreitet. Tumore entwickeln ein sehr individuelles Profil, welches von Mensch zu Mensch verschieden ist. Folglich muss auch die Behandlung des Tumors individuell erfolgen. Das Testsystem ermittelt aus der Menge der insgesamt zugelassenen Tumormedikamente entsprechend dem jeweiligen Tumortyp das optimale Medikament für den jeweiligen Patienten. Das analytische System der Metavectum kann anschließend zur Überwachung der Therapie eingesetzt werden.

Die in den jeweiligen Testsystemen erhaltenen Ergebnisse sollen dem behandelnden Arzt Hilfestellung geben sowohl für die Diagnose als auch für eine optimale und individualisierte Therapie, die sich an dem Profil des Klienten ausrichtet.

Für beide Tests sind jeweils 40ml Vollblut und eine Urinprobe notwendig (Leitfaden Mol Onko), die an Metavectum per Postexpress versandt werden sollten, so dass sie das Labor in Hamburg innerhalb 24h erreichen. Die Proben dürfen nicht eingefroren werden. Biopsie-Proben von soliden Tumoren sollten in RNA-Later aufgenommen werden, um deren Stabilität für den Versand zu gewährleisten. Metavectum versendet auf Anfrage gerne einen entsprechenden Kit, der alle notwendigen Materialien, Informationen und Anleitungen enthält.

Die Analyse läuft stufenweise ab, dass heißt der Klient bzw. der behandelnde Arzt wird über die Zwischenergebnisse informiert und entscheidet über die Fortführung. Die Analysen im Präventions-Test dauern zwischen zwei und vier Wochen, im Tumor-Test ist mit 5 bis 14 Tagen zu rechnen. Die Kosten der Analysen sind im Anforderungsschein dargestellt (Metavectum Anforderungsschein 1210).

Ein Abschlussbericht (Beispiel Report), der den Therapievorschlag und ggf. weitere Empfehlungen enthält, wird dem behandelnden Arzt bzw. Klienten zugestellt und auf Anfrage gerne ausführlich erläutert.

I) Der Metavectum Tumor-Test

a) Tumore und Metastasen

Man unterscheidet generell zwischen Tumoren des Blutes (Leukämie, Lymphome etc.) und soliden Tumoren, die sich als solide Masse in Organen oder im Bindegewebe präsentieren und sich mittels bildgebender Verfahren (Ultraschall, Röntgen, Szintigraphie) ab einer bestimmten Größe zu erkennen geben.
Tumore machen anfangs kaum Beschwerden. Sie werden deshalb meist erst sehr spät erkannt, es sei denn, dass sie durch ihr Wachstum frühzeitig die Versorgung lebenswichtiger Organe beeinträchtigen.
Schon im Anfangsstadium streuen Tumore, auch als Primärtumore bezeichnet, über das Blut so genannte disseminierte Tumorzellen (DTZ) aus. Die DTZ verteilen sich über das Blut im Körper und bilden in einer späteren Phase die Metastasen, die ihrerseits wiederum DTZ freisetzen können. Metastasen treten meist in bestimmten Zielgebieten des Primärtumors auf. Man sagt z.B., der Lungentumor habe in die Leber gestreut. Manchmal finden sich die Metastasen in direkter Nachbarschaft zum Primärtumor bzw. im gleichen Organ. Primärtumore sind meist gut operabel und bereiten dann meist keine weiteren Probleme. Große Schwierigkeiten machen die Metastasen, die manchmal erst nach Jahren plötzlich entstehen und aufgrund ihrer Vielzahl kaum mehr operabel sind und nicht mehr mit den Therapeutika bekämpft werden können, die gegen den Primärtumor eingesetzt wurden.

Was ist der Grund?
Zur Beantwortung der Frage ist es nützlich, etwas detaillierter den Primärtumor, die DTZ, die Metastasen und ihre gegenseitige Verbindung zu betrachten.
Ein Primärtumor hat das Bestreben zu wachsen und neue Kolonien zu gründen. Dazu sendet er als zelluläre Boten die DTZ aus.
Die erste Hürde ist das Immunsystem, welches die DTZ anhand bestimmter genetisch basierter Strukturen auf der Oberfläche als Abkömmlinge des Primärtumors erkennt und bald 99,5% vernichtet.
Der Primärtumor hat allerdings in einem Teil der DTZ die genetische Ausstattung verändert mit der Konsequenz, dass das Immunsystem diese nicht mehr als DTZ erkennt und passieren lässt. Diese schlüpfen nun durch das Netz und ziehen sich teilweise ins Bindegewebe oder in das Knochenmark zurück, aus dem sie manchmal erst nach Jahren auf ein bestimmtes Signal hin wieder in den Blutstrom wandern, oder die DTZ gründen an günstigen Stellen sofort neue Kolonien, die Metastasen.

Das bedeutet, dass sich Primärtumor und Metastasen genetisch unterscheiden und folglich das Therapiekonzept, welches beim Primärtumor evtl. greift, kaum noch auf die Metastasen anwendbar ist, da es sich hier sozusagen um einen neuen Tumor handelt mit individuellem Profil. Die Mittler zwischen den beiden sind die disseminierten Tumorzellen, DTZ. Sie tragen die genetische Information des Primärtumors, aber vor allem die genetische Information der zukünftigen Metastasen. Bestimmte genetische Informationen sind hier auch gleichzusetzen mit Angriffspunkten für Medikamente, wie unten noch ausführlicher dargestellt wird. In seltenen Fällen ist zum Zeitpunkt der Tumordiagnose kein Primärtumor zu erkennen. Man findet nur die Metastasen. Man spricht dann von Krebs bei unbekanntem Primärtumor. Als Bezeichnung hat sich nun eher die Abkürzung CUP für das englische cancer of unknown primary eingebürgert. Bei sorgfältiger Suche wird in etwa 40% der Fälle ein Primärtumor gefunden. Molekularbiologische Techniken erleichtern die Suche, da man bestimmte Tumore an genetischen Markern erkennen kann. Andererseits dürfte es sinnvoller sein, sich nur mit den vermeintlichen Metastasen zu beschäftigen und diese als Tumore individuell zu analysieren und zu therapieren.

b) Ansatzpunkte

Welche Ansatzpunkte gibt es für eine Therapie?
Tumore wollen sich ausbreiten und funktionieren Stoffwechselwege sehr individuell für ihre Zwecke der erhöhten Energiegewinnung und verbesserten zellulären Kommunikation um, indem sie im Genom (siehe Glossar) bestimmte Gene, welche die Baupläne und Arbeitsanweisungen für die jeweiligen Stoffwechselwege enthalten, nach ihren Bedürfnissen an- und abschalten. Folglich unterscheiden sich Primärtumor und gesunde Zelle erheblich in der Aktivität bestimmter Gene. Die Tumore schaffen damit aber auch ihre Achillesferse, an der Medikamente angreifen können, wenn man diese Angriffspunkte erkannt und definiert hat.

Angriffspunkte:
i) Tumorzellen benötigen aufgrund ihres schnellen Wachstums verbesserte Signalverbindungen untereinander, sie benötigen eine Art hocheffizientes Telefonnetz. Auf zellulärer Ebene erfolgt die Kommunikation über chemische Substanzen wie Hormone, Peptide, Ionen (Calcium, Natrium etc.) und Proteine. Wie bei einem natürlichen Telefonnetz gibt es auch hier Empfangsstationen und Knotenpunkte, die auf zellulärer Ebene als Rezeptoren und somatische Körper bezeichnet werden. Diese Rezeptoren und Knotenpunkte werden von Tumoren individuell vermehrt gebildet und genutzt. Diese gilt es zu erkennen und zu hemmen. Ein Beispiel ist der EGF-Rezeptor, der auf der Zelloberfläche sitzt und Signale der Nachbarzellen ins Zellinnere weiterleitet oder umgekehrt auch als Funkstation wirkt. Durch Analyse auf molekularer Ebene kann man nun feststellen, ob der Rezeptor über ein Anschalten des entsprechenden Gens vermehrt vom Tumor gebildet wurde oder vermehrt exprimiert, wie die Molekularbiologen sagen. Ist dies der Fall, kann man mit entsprechenden Medikamenten den Rezeptor blockieren und so die Signalkette des Tumors lahmlegen.
Ein weiteres Beispiel ist der ERBB2-Rezeptor, der bei Mamma-Tumoren gebildet wird. Untersuchungen zeigen allerdings, dass dies nur bei ca. 30% der Tumore der Fall ist. Es ist also sinnvoll, zu testen, ob bei der Patientin der ERBB2 Rezeptor vermehrt exprimiert ist. Unterbleibt diese Untersuchung und es liegt keine Exprimierung vor, geht die vermeintliche Therapie ins Leere und verursacht nur beträchtliche Nebenwirkungen.
ii) Raffinierte Medikamente der neueren Generation werden erst durch bestimmte Enzyme, die der Tumor für seine Zwecke vermehrt bildet, in ihre wirksame Form überführt. Man nennt sie auch "Prodrugs". Das Prodrug Gemcitabin benötigt für die Umwandlung zum Medikament das Enzym DCK, welches von manchen Tumoren überexprimiert wird. Mit anderen Worten, der Tumor liefert das Werkzeug für seine Vernichtung. Wenn das Enzym allerdings in Tumorzellen nicht vermehrt gebildet wird, ist die Therapie wirkungslos.
iii) Andere Medikamente legen bestimmte Enzyme lahm, welche die Tumorzelle für ihr schnelles Wachstum braucht. Ein Beispiel sind die Topoisomerasen, welche bei der Zellteilung benötigt werden. Tumore haben gegenüber gesunden Zellen eine wesentlich höhere Zellteilungsrate und bilden z.B. die Topoisomerase I vermehrt aus. Dies kann nun therapeutisch genutzt werden. Zeigt sich in der Analyse, dass die Topoisomerase I im Tumor hochexprimiert ist, kann man das Enzym medikamentös mit z.B. Irinotecan hemmen und so dem Tumor eines seiner Werkzeuge nehmen.
iv) Die gesunde Zelle hat viele Mechanismen entwickelt, um Stoffe auszuschleusen, die ihr gefährlich werden können. Dazu benutzt sie Transportproteine, die Schadstoffe aber auch Medikamente sehr effektiv aus der Zelle heraus transportieren. Einige Tumore nutzen dieses System zu ihrem Schutz und kopieren es; sie bilden vermehrt Transportproteine und können dann von bestimmten Medikamenten nur schlecht oder gar nicht mehr angegriffen werden.

c) Chemosensitivitätstest

Alle Angriffspunkte am Tumor bzw. den Metastasen, von denen oben einige dargestellt wurden, werden nun im sogenannten Chemosensitivitätstest ermittelt. Dazu wird die Aktivität einer Vielzahl von Genen quantifiziert, die für den erhöhten Stoffwechsel, die vermehrte Energieversorgung und die interne Kommunikation des Tumors große Bedeutung haben. Die Daten werden dann auf der Ausführungsebene der Gene, den Proteinen im Proteom (siehe Glossar) überprüft.
Im Chemosensitivitätstest wird also aus der Menge der insgesamt zugelassenen Tumormedikamente entsprechend dem jeweiligen Tumortyp das optimale Medikament oder eine Medikamentenkombination für den jeweiligen Patienten ermittelt.
Die Daten sollen dem behandelnden Arzt Hilfestellung geben sowohl für die Diagnose als auch für eine optimale und höchst individualisierte Therapie.

d) Disseminierte Tumorzellen (DTZ)

Der Chemosensitivitätstest eines Primärtumors ist einesteils möglich durch Untersuchung einer Biopsie des Tumors, d.h. man entnimmt dem Tumor in einem kleinen operativen Eingriff etwas Material (meist sogenannte Stanzzylinder von ca. 3mm Länge und 1mm Durchmesser). Dies ist nicht immer möglich, da die Tumore manchmal mit gesundem Gewebe verwachsen sind, sehr tief sitzen oder wichtige Blutgefäße umklammern.
Deshalb ist es sinnvoll, aus dem Blut die disseminierten Zellen (DTZ) des Primär-tumors zu isolieren und hier den Chemosensitivitätstest durchzuführen. Die DTZ enthalten die genetischen Informationen des Primärtumors und vor allem die der zukünftigen Metastasen.
Die Isolierung der DTZ ist nicht trivial. Ein Milliliter (1 ml) Vollblut enthält Millionen von Blutzellen (rote und weiße Blutzellen, Immunzellen etc.), zwischen denen sich eine bis fünf Tumorzellen aufhalten. Wie oben ausgeführt unterscheiden sich Tumorzellen von gesunden Zellen durch eine etwas andere genetische Aktivität und Ausstattung. Diese macht sich auch in leicht veränderten Strukturen auf der Außenfläche der Tumorzellen bemerkbar. Sogenannte Antikörper sind in der Lage, diese Strukturen zu erkennen und können so zwischen gesunden und Tumorzellen unterscheiden. Das weitere Vorgehen ist trickreich: Man koppelt die Antikörper an winzige magnetische Partikel (Mikrometergroß, µ) und versetzt die Blutprobe mit diesen "Magnetic Beads". Die Antikörper fischen nun nach Tumorzellen, binden an diese und können nach 20 - 30 min mittels eines größeren Magneten aus der Probe herausgezogen werden.
Um sicherzugehen, dass es sich in der Tat um Tumorzellen und nicht um versprengte epitheliale Zellen handelt, die von Körperorganen abgeschilfert wurden, werden min. ca. 10 Marker-Gene quantifiziert, die für Tumore typisch sind.
Dann wird die Gesamtheit der relevanten genetischen Information der DTZ quantifiziert, im Proteom überprüft und in einen Therapievorschlag (siehe Beispiel Report) eingearbeitet.
Die Anzahl der DTZ im Blut kann schwanken, so dass in etwa 5 - 10% der Proben zu einem bestimmten Zeitpunkt keine Zellen zu finden sind. Nach einer gewissen Zeit (3- 6 Tage) ändern sich die Verhältnisse und DTZ sind wieder nachweisbar. Die Anzahl der DTZ kann auch durch Chemotherapeutika beeinflusst werden.

e) Monitoring

Normalerweise wird in der Onkologie der Erfolg oder Misserfolg einer Therapie erst nach einiger Zeit (6 bis 8 Wochen) durch bildgebende Verfahren wie PET-CT oder MRI deutlich. Wertvolle Zeit geht verloren.
Deswegen wurde von Metavectum ein analytisches System installiert, welches die vom behandelnden Arzt durchgeführte Therapie zeitnah (tage- und wochenweise) begleitet, dergestalt, dass eine Analyse des zellulären Stoffwechsels anhand von Urin- bzw. Blutproben kurzfristig Auskunft gibt, ob die Therapie erfolgreich vorangeht oder weniger hilfreich ist oder von zellulären Nebenwirkungen begleitet ist, die einen Wechsel notwendig machen.

f) Klinische Studien

Bei relativ neuen diagnostischen Verfahren stellt sich zu Recht immer die Frage, ob die Untersuchungen generell oder die Auswahl der Parameter bzw. darauf basierend die Therapievorschläge durch klinische Studien oder entsprechende Fachpublikationen belegt sind. Dies ist bei allen von Metavectum durchgeführten Untersuchungen, der Auswahl der Parameter und den darauf basierenden Therapievorschlägen der Fall. Im Anhang findet sich eine kleine Auswahl der Fachpublikationen (Referenzliste Tumormarker 0810; hier Tumormarker zur Zuordnung einer Zelle als Tumorzelle). Weiterführende Literatur wird gerne auf Wunsch zugesandt.

g) Verfahren und Geräte

Für die Analysen setzt Metavectum u.a. folgende eigene Verfahren und Geräte ein:

Genom, Molekularbiologie

-     Hybridisierungstechniken

-     PCR und RT-PCR

-     Spezifische Genom-Analyse


Proteom und Metabolom Analyse

-     2D-Gel, FPLC, HPLC, GC

-     NMR-Spektroskopie (600 MHz NMR)

-     Massenspektrometrie



Alle Analysen werden nach den international verbindlichen und vorgeschriebenen MIQE Guidelines durchgeführt.